Спорт в меру - это Здоровье и Долголетие!

BDNF: почему спорт — это жизнь? 146 0,0 0 1 ДОБАВИТЬ В ИЗБРАННОЕ print ОБЗОР BDNF — это жизнь! Рисунок в полном размере. рисунок Дарьи Куприяновой АВТОР Ярослав Брюханов Ярослав Брюханов РЕДАКТОРЫ Елена Белова Елена Белова Анна Гобова Анна Гобова ТЕМЫ «БИО/МОЛ/ТЕКСТ»-2022/2023НЕЙРОБИОЛОГИЯНЕЙРОДЕГЕНЕРАЦИЯСПОРТ Статья на конкурс «Био/Мол/Текст»: Нам с самого детства твердят, что спорт — это жизнь, а какая это жизнь и почему именно спорт является чем-то очень важным, так никто и не объяснил. Забегая вперед, скажу, что нам кое-что удалось узнать о влиянии ежедневных умеренных физических нагрузок на работу головного мозга — и даже о том, как работа наших мышц во время спортивных тренировок связана с профилактикой нейродегенерации. Может быть, поэтому спорт важен не только для жизни отдельного человека, но и для общественного здравоохранения в целом. Речь пойдет о впечатляющем «суперсемействе» нейротрофинов — белках, участие которых так важно в развитии и работе нейронов на протяжении всей человеческой жизни. Но в этой статье из всего обширного разнообразия нейротрофинов хотелось бы выделить и более подробно рассказать о нейротрофине BDNF (brain-derived neurotrophic factor) , который и является связующим звеном между нейронами и спортом. Оценка «Биомолекулы» Эта работа опубликована в номинации «Нейробиология» конкурса «Био/Мол/Текст»-2022/2023. Сесана Партнер номинации — компания «Сесана»: — один из ведущих поставщиков оборудования и реагентов для полного цикла научного исследования. «Альпина нон-фикшн» «Книжный» спонсор конкурса — «Альпина нон-фикшн» Структура и функции BDNF В 1982 году исследователями из Института психиатрии Макса Планка Ивом-Аленом Барде и Хансом Тоененом при проведении опытов на мозге свиньи был получен нейротрофический фактор мозга — brain-derived neurotrophic factor (BDNF) (рис. 1), — который поддерживал выживание и рост нервных клеток из культивируемых эмбриональных сенсорных нейронов цыплят (рис. 2) [1]. Немного позже Джеймс Лейброк определил биохимическую структуру белка BDNF уже у человека [2]. В течение последующих нескольких лет открытие нейротрофинов происходило каждый год, и на сегодняшний день описано около 20 нейротрофических факторов, различающихся по строению и функциям. Классификация нейротрофических факторов Рисунок 1. Классификация нейротрофических факторов. рисунок Дарьи Куприяновой по Wikipedia Первооткрыватели BDNF Рисунок 2. Первооткрыватели BDNF Ив-Ален Барде (слева) и Ханс Теонен (справа). рисунок Дарьи Куприяновой по Wikipedia и Hans Thoenen Однако мы заострим наше внимание на BDNF. Чем же он все-таки так интересен? При ответе на этот вопрос попробуем обратиться к его структуре и функциям. BDNF является широко распространенным в центральной нервной системе (ЦНС) нейротрофином и принадлежит к семье нейротрофинов, включающей также фактор роста нервов (NGF), нейротрофины NT-3 и NT-4. Эти четыре нейротрофина имеют схожую структуру белковых цепей и осуществляют свои функции, активируя рецепторы двух типов: тропомиозин-киназу B (TrkB) и рецептор фактора роста нервов (p75) [3]. BDNF представляет из себя димер с общей молекулярной массой 27,2 кДа, каждый мономер которого состоит из 120 аминокислот. BDNF высококонсервативен по своей структуре. Другими словами, в этом белке присутствуют схожие или идентичные последовательности аминокислот. Кроме того, этот белок на 50% идентичен по своей структуре с другими нейротрофинами: NGF, NT-3, NT-4 [4]. TrkB, основной рецептор BDNF, который обладает специфичностью к BDNF и нейротрофину-4, подходит к ним, как ключ к замку. Взаимодействие BDNF с TrkB запускает целый каскад событий, активируя сигнальные пути, участвующие в сохранении структуры нейронов и восстановительных эффектах. Рецептор p75 связывается со всеми нейротрофинами и обладает проапоптотическим эффектом, то есть в отсутствие рецептора TrkB может запускать запрограммированную клеточную гибель [5]. Как показали исследования структуры и функций BDNF, он имеет тесную связь с нормальной деятельностью нервной системы и познавательными процессами, такими как память, внимание, мышление и др. BDNF является одним из ключевых звеньев в работе головного мозга взрослого человека. Поддержание жизнеспособности и обмена веществ нейронов, а также участие в процессах образования новых нервных клеток осуществляется благодаря работе нейротрофического фактора головного мозга [6]. Нейротрофический фактор головного мозга играет важную роль в образовании миелиновой оболочки нейронов ЦНС, которая участвует в проведении нервного импульса и выполняет защитную функцию. Недавние исследования с участием мутантных мышей с нокаутом BDNF в сравнении с мышами, у которых нарушена функция выработки миелина, продемонстрировали, что BDNF усиливает образование миелина в центральной нервной системе в процессе развития и ускоряет процесс восстановления при повреждении миелиновой оболочки. Так, BDNF, участвуя в сохранении целостности нейронов, выполняет свою нейропротекторную функцию для нейронов ЦНС [7]. В головном мозге BDNF активен в гиппокампе, коре и отделах переднего мозга — областях, являющихся основой процессов запоминания и хранения информации, включая обучение и поведение. Группа китайских ученых оценила влияние BDNF на нейроны головного мозга у животных. В эксперименте крыс сравнивали по содержанию BDNF в ЦНС в зависимости от степени выполняемой физической нагрузки, такой как упражнение на беговой дорожке. По результату сравнения уровень BDNF у крыс, занимающихся на беговой дорожке, был выше по сравнению с группой крыс, не подвергавшихся физической нагрузке. Как следствие, высокий уровень нейротрофина в группе физических упражнений привел к образованию большего количества дендритных шипиков на нейронах гиппокампа, что является основным механизмом процесса запоминания, в связи с чем крысы лучше справлялись с тестом водного лабиринта [8]. В ЦНС нейроны являются основным источником BDNF, другим потенциальным источником могут быть вспомогательные клетки нервной ткани — клетки нейроглии. Однако как же нам добраться до BDNF, если он находится в головном мозге? Неужели придется сверлить кости черепа, чтобы добраться до тканей мозга? К счастью, нет, так как этот нейротрофин присутствует не только в мозге, но также его можно обнаружить и в крови человека. Циркулирующий в крови BDNF существует в двух разных формах: связанный с тромбоцитами и свободный. И содержание BDNF в сыворотке крови в сравнении с плазмой превышает более чем в 50 раз. Это объясняется тем, что в сыворотке за счет высвобождения BDNF при распаде тромбоцитов и свертывании крови он определяется в бóльших количествах. Также стоит отметить, что уровень BDNF в сыворотке крови имеет взаимосвязь с целостностью коры головного мозга, что подтверждает значимость нейротрофина для нормальной работы ЦНС [9]. Состав крови: Форменные элементы (40%) — лейкоциты, эритроциты и тромбоциты. Плазма (60%) — жидкое межклеточное вещество. Плазма содержит 90% воды, около 9% органических и 1% неорганических веществ. Из органических основными являются белки (альбумины, глобулины, фибриноген и др.). Сывороткой крови является плазма, лишенная белка фибриногена. Выработка и выделение BDNF происходит строго «по требованию» — другими словами, в условиях возбуждения нейрона. Раздражитель (фактор внутренней или внешней среды, например, окислительный и метаболический стресс, физическая активность), действуя на рецепторы, вызывает возбуждение нейронов, что может привести к активации рецептора NMDA, вызывая приток ионов кальция. NMDA-рецептор запускает высвобождение регуляторных белков, которые, в свою очередь, запускают транскрипцию генов BDNF в ответ на приток кальция. Это показано в экспериментах европейских и американских ученых, где при воздействии стресса или физической нагрузки наблюдалось немедленное увеличение белка BDNF в плазме крови [10], [11]. МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СТРЕСС истощение питательных веществ, вызывающее ряд адаптивных реакций для восстановления динамического гомеостаза и поддержания клеточной функции [12]. ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС это резкое усиление окислительных процессов в организме, которое вызывает повреждения клетки. Роль BDNF при болезнях головного мозга Как уже говорилось ранее, синтез BDNF происходит «по требованию» и потому чувствителен к таким воздействиям, как стресс, травма, гипогликемия, ишемия и повреждения мозга [13]. В 2016 году американские ученые обнаружили уменьшение концентрации BDNF в сыворотке и плазме крови у пациентов с болезнью Альцгеймера (БА) по сравнению со здоровыми людьми [14]. Впрочем, все оказалось не так однозначно. Группа ученых из Китая описала интересное явление: у людей с умеренными когнитивными расстройствами концентрация BDNF в крови оказалась значительно ниже, чем у людей, больных Альцгеймером. По результатам исследования стало ясно, что концентрация BDNF напрямую зависит от тяжести деменции — на ранних стадиях болезни Альцгеймера наличие BDNF в крови может увеличиваться, а уменьшение происходит только на поздних стадиях болезни. Одной из причин уменьшения концентрации BDNF является подавление выработки этого нейротрофина дендритными клетками мозга под влиянием белка бета-амилоида. Этот белок вызывает разрушительное действие на нервные клетки головного мозга за счет выработки свободных радикалов — частиц, являющихся токсичными для организма [15]. Деменция не появляется неожиданно — как правило, перед необратимым недугом проходит длительный переходный период. Умеренные когнитивные расстройства (УКР) — это как раз то промежуточное состояние между здоровой работой когнитивных функций и деменцией. Люди с УКР начинают испытывать трудности в обычной жизни и привычных для них делах: вся новая информация запоминается не так хорошо, как раньше, и есть трудности с поиском нужных вещей, которыми пользовался совсем недавно, а любимое хобби только утомляет. Общение с близкими осложняется тем, что больной с УКР не только долго подбирает нужные слова, но и забывает содержание самой беседы. Выявить тяжесть когнитивного расстройства можно с помощью специальных тестов, таких как MMSE (Mini-mental state examination) и MoСa (Montreal Cognitive Assessment). Их выполнение достаточно простое и понятное для здоровых людей, однако если обследуемый все же испытывает трудности на определенных заданиях, значит, слабое место найдено, и эта познавательная функция мозга страдает больше. Развитие другого нейродегенеративного заболевания — Болезни Паркинсона (БП), известного еще как дрожательный паралич, также зависит от концентрации BDNF в крови. Болезнь Паркинсона вызвана гибелью специализированных нервных клеток черной субстанции среднего мозга, производящих дофамин; вместе с тем, в этой области наблюдается значительное уменьшение выработки BDNF при паркинсонизме [16]. В исследовании, проводившемся на пациентах с БП, обратили внимание на взаимосвязь уровня BDNF с длительным течением заболевания и степенью его тяжести, аналогично исследованиям на больных с Альцгеймером, но у людей с паркинсонизмом все с точностью до наоборот. На ранних стадиях паркинсонизма концентрация BDNF в крови уменьшалась, и предполагается, что более низкие уровни BDNF на ранних стадиях заболевания связаны с патологическим течением БП, а увеличение концентрации BDNF на более поздних стадиях болезни, вероятно, связано с попытками мозга восполнить утраченные нейроны [17]. НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ группа в основном медленно прогрессирующих, наследственных или приобретенных заболеваний нервной системы. Общим для этих заболеваний является прогрессирующая гибель нервных клеток (нейродегенерация), ведущая к различным неврологическим симптомам — прежде всего, к деменции и нарушению движений. С болезнями дегенерации нервной системы понятно, а как же обстоят дела с сердечно-сосудистыми заболеваниями? Упомянутые выше нейродегенеративные заболевания отличаются медленной и постепенной гибелью нервных клеток, ведь между ранней и поздней стадией может пройти несколько лет. Инсульт, в свою очередь, чаще всего возникает внезапно, а по масштабам повреждения тканей мозга совершенно не уступает деменции. Пораженный инсультом участок головного мозга перестает кровоснабжаться из-за разрыва стенок сосуда или его закупорки, следовательно, происходит отмирание нервных клеток поврежденного участка. Недостаток кислорода в клетках мозга при инсульте запускает многие патологические процессы. Например, эксайтотоксичность, когда в поврежденных клетках накапливается большое количество глутамата, что повышает активацию NMDA-рецепторов и приток кальция. Увеличение концентрации кальция в местах повреждения приводит к незамедлительной гибели нейронов. Ученые задумались об использовании BDNF в качестве биомаркера для диагностики восстановления функций мозга, чтобы проследить за выздоровлением пациентов после инсульта. Им удалось обнаружить увеличение уровня BDNF в поврежденных тканях мозга в течение первой недели после приступа, что может быть связано с процессами нейрогенеза, образования новых нервных клеток в пораженных инсультом местах. А низкая концентрация сывороточного BDNF, наоборот, считается показателем долгого и тяжелого восстановления поврежденных участков, что может сказаться на поправке больного в будущем [18]. Другое острое состояние нервной системы — черепно-мозговая травма (ЧМТ). Вспомним, что ЧМТ представляет собой сильное механическое повреждение костей черепа, мозга и его оболочек. ЧМТ впоследствии приводит к нарушению памяти, мышления, восприятия, резким перепадам настроения, ухудшению мелкой моторики — и даже к дрожанию конечностей. Согласно литературным данным, после ЧМТ в иммунных клетках нервной системы — микроглии — увеличивается экспрессия генов про- и противовоспалительных цитокинов, белковых молекул, стимулирующих иммунный ответ. А также увеличивается образование нейротрофических факторов, способствующих нейропротекции и восстановлению после повреждения [19]. В исследовании российских ученых показано сравнение уровня BDNF до лечения лекарственными препаратами и после. У больных с ЧМТ изучили уровень сывороточного BDNF, который значительно не отличался от группы здоровых людей. После лечения у пациентов с ЧМТ значения BDNF увеличились, что соответствовало улучшению их общего состояния после перенесенной травмы [20]. И, наконец, рассмотрим последний пример необычного нейродегенеративного заболевания — болезнь Хантингтона (БХ). Это наследственное прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся хаотичными непроизвольными движениями рук и ног, нарушением походки, невнятностью речи, проблемами с памятью и абстрактным мышлением [21]. Экзотичность заболевания, не побоимся этого слова, заключается в проявлении психиатрических симптомов: тревога, социальная замкнутость, депрессия и импульсивность, — они часто могут присутствовать уже на ранних стадиях заболевания. В ранней диагностике болезни Хантингтона BDNF может являться одним из маркеров. В исследовании Gutierrez сравнивались пробы на BDNF в группе больных БХ и группе здоровых людей. Ученым удалось выявить уменьшение количества нейротрофина в полосатом теле головного мозга у людей, страдающих от этого заболевания, и сделать вывод, что малые концентрации BDNF играют решающую роль в течении болезни Хантингтона [22]. BDNF и физический тренинг BDNF, будучи вовлеченным в механизм возникновения и развития нейродегенеративных заболеваний, вследствие его нейропротекторного действия стал одним из кандидатов для разработки лекарственных средств, поскольку BDNF способен проникать через гематоэнцефалический барьер [23]. Однако стоит заметить, что на создание лекарственных препаратов порой уходят годы, и последующие их испытания тоже требуют много времени. Тогда, может, существуют другие способы лечения, например, доставка BDNF прямо в нарушенные участки мозга может быть выходом из ситуации? К сожалению, пока нет достоверных сведений об эффективности и безопасности такой терапии при борьбе с нейродегенеративными заболеваниями [24]. Вместе с тем, в настоящий момент физические упражнения широко применяются как простой и проверенный способ восстановления здоровья пациентов, однако в большей степени используются для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Сведения о том, что физические упражнения способны быстро (недели—месяцы) увеличивать экспрессию нейротрофических генов, в ходе которой наследственная информация преобразуется в конечный продукт — белок BDNF, как раз-таки смогли заинтересовать исследователей. В связи с чем начали активно проводиться эксперименты на животных, где американские и европейские ученые дали успешный старт работам по взаимосвязи физического тренинга и уровня BDNF. Для подтверждения зависимости физической нагрузки и уровня BDNF дальнейшие исследования проводились на животных с заболеваниями головного мозга. Так, в исследовании корейских ученых, у крыс, выполняющих упражнение на беговой дорожке, до того, как им вызывали постоянную ишемию головного мозга, очевидно выражается нейропротекторный эффект против ишемического повреждения головного мозга, который проявляется в сохранении нейронов гиппокампа и последующем быстром восстановлении двигательной функции [25]. Впечатляющие результаты в экспериментах на крысах с ишемией мозга смогли дать толчок исследованиям по влиянию физических нагрузок на уровень BDNF уже у человека. Так, в работе российских ученых с участием пациентов, перенесших хирургическое вмешательство на сердце, рассматривалось влияние короткого предоперационного курса физической реабилитации на мозговые функции. Об эффективности курса судили с помощью ряда нейропсихологических тестов для оценки внимания, памяти и мышления. Еще до проведения операции, после окончания курса физической реабилитации сывороточный BDNF значимо увеличился. Однако после проведения операции уровень снизился в течение первых 24 ч и немного увеличился на 7–10 день после операции. По результатам исследования было обнаружено снижение частоты послеоперационных нарушений мозговых функций на треть, что говорит о важности физической нагрузки не только после операции, но и до хирургического вмешательства [26]. Неужели простая физическая нагрузка может решить все проблемы с нарушенными мозговыми функциями? К сожалению, не все так просто. В первую очередь, не вся физическая нагрузка будет нам полезна. В частности, нас интересует аэробная нагрузка. А что значит «аэробная» и почему она имеет такое важное значение? Не поленимся и обратимся к терминологии. Аэробная нагрузка — это те физические упражнения, где кислород используется как основной источник энергии для поддержания мышечной двигательной активности. Отлично, с терминологией разобрались, но какие же упражнения входят в список «аэробные»? Бег, плаванье, большинство командных видов спорта, таких как баскетбол, футбол, волейбол. Также сюда же можно отнести танцы и греблю. Другими словами, все, что подходит под характеристики «ритмичность» и «длительность», будет относиться к аэробной нагрузке. Раз мы упомянули спорт, то стоит рассмотреть исследования, посвященные изучению уровня BDNF у спортсменов. В работе итальянских ученых сравнивали уровни BDNF у профессиональных спортсменов и здоровых нетренированных людей. Выяснилось, что BDNF в сыворотке крови у неспортсменов был значимо ниже, чем у профессиональных спортсменов. В том же исследовании спортсменов разделяли на тех, которые готовились к соревнованиям и тех, кто находился вне соревновательного режима. При сравнении двух групп наблюдались различия в концентрациях BDNF. Как оказалось, группа, готовившаяся к соревнованиям, имела более высокие значения белка [27]. Аналогичные результаты были получены в исследовании ученых из Копенгагенского университета: здоровые испытуемые были случайным образом распределены две группы. В первую группу входили участники, выполнявшие высокоинтенсивные упражнения, вторая группа была контрольной. Перед выполнением упражнений и после них были взяты пробы крови на BDNF. По результатам исследования у первой группы, проходившей комплекс высокоинтенсивных упражнений, концентрации BDNF была выше, чем у контрольной группы [28]. Несомненно, физические нагрузки часто ассоциируется со стройным телом и крепким здоровьем. Однако и тут не стоит забывать, что у всего должна быть норма, и спорт не исключение. Поэтому, чтобы не нанести вред своему здоровью, следует придерживаться некоторых рекомендаций по выполнению физических упражнений. За этот вопрос как раз-таки решила взяться группа ученых из университета Квинсленда. Изучив многочисленные исследования по взаимосвязи уровня BDNF и аэробной нагрузки, им удалось выделить общие рекомендации по выполнению физических упражнений для пациентов с хроническими заболеваниями: сеансы физического тренинга должны проводиться в среднем четыре раза в неделю с продолжительностью занятия не менее 30 минут, при этом интенсивность соответствует 60–70% от максимальной частоты сердечных сокращений. По итогу, эта методика хорошо себя показала у пациентов с инсультом [29]. Однако можно ли утверждать, что такая программа будет действительно эффективной и безопасной для людей с заболеваниями сердца, сказать трудно. Заключение Итак, подведем итоги нашего мини-исследования роли нейротрофического фактора BDNF в нервной системе и его связи с физической нагрузкой. Нейротрофин BDNF является своего рода посредником, барьером между нормой и патологией. Его нейропротективные свойства помогают восстановиться поврежденным нейронам при повреждениях или заболеваниях головного мозга. Кроме того, непосредственное участие в процессе миелинизации подтверждает защитную функцию белка. Соотношение BDNF на разных этапах нейродегенеративных заболеваний можно использовать как маркер нормальной деятельности головного мозга, что важно при постановке диагноза и назначении лечения. Связь BDNF и физической нагрузки позволяет нам взглянуть с другой стороны на физические тренинг и реабилитацию. Прочитав об особенностях BDNF, можно однозначно ответить на вопрос, почему спорт — это жизнь. В первую очередь, конечно, стоит понять, что спорт может и должен быть неотъемлемой частью нашей жизни и, возможно, для кого-то он уже оказывается повседневной привычкой, как чистить зубы по утрам. Поэтому, чтобы ощутить эффект «чудодейственных» возможностей спорта, не забывайте уделять ему время.