«Новая» хламидийная инфекция 18.09.2006.
О. В. Зайцева, кандидат медицинских наукМ. Ю. Щербакова, доктор медицинских наук,
Г. А. Самсыгина, доктор медицинских наук, профессор
РГМУ, Москва
Основные направления диагностики хламидийной инфекции — это определение самого возбудителя или его антигенов (прямые методы) и обнаружение антихламидийных антител (непрямые методы). Для прямого обнаружения возбудителя используют культуральный метод («золотой стандарт»), цитологический анализ, для выявления антигена — прямой иммунофлюоресцентный анализ (ПИФ), иммуноферментный анализ (ИФА) и методы гибридизации — полимеразной цепной реакции (ПЦР). Прямые методы широко используются для диагностики острой генитальной инфекции, заболеваний, передающихся половым путем (ЗППП), заболеваний глаз. Однако при хронической инфекции, особенно при персистенции возбудителя, а также при заболеваниях с труднодоступной локализацией вероятность определения возбудителя или антигена, даже при использовании современных высокочувствительных методов, невелика, и часто имеют место ложноотрицательные результаты. В этом случае оказываются полезны непрямые методы исследования. Из серологических тестов используют иммунофлюоресцентный, реакцию непрямой гемагглютинации (РНГА), иммуноферментный анализ (ИФА) — наиболее чувствительный и высокоспецифичный тест [7, 9].
При проведении серологических методов диагностики необходимо учитывать, что диагностический уровень титров суммарных антител достигается только через одну-две недели от начала инфицирования и сохраняется более месяца. При реинфекции или реактивации (при персистенции возбудителя) возникает скачкообразный подъем суммарных титров антител, в основном за счет IgG. При хронической инфекции суммарные антитела длительно сохраняются на постоянном уровне. Таким образом, уровень суммарных антител не может достоверно свидетельствовать о стадии инфекционного процесса, однако является хорошим скрининговым методом для выявления инфицированности.
Параллельное определение IgM, IgG, IgA позволяет не только установить наличие хламидийной инфекции, но и уточнить фазу заболевания (острая первичная, хроническая, реинфекция/реактивация и остаточная серология). В острую фазу заболевания, на пятые-седьмые сутки возникновения острой инфекции, определяются антитела класса IgM, спустя неделю появляются IgA и только к концу второй-третьей недели заболевания могут быть определены антитела класса IgG. Прогрессирование заболевания, переход острой стадии в хроническую всегда характеризуются достаточно высоким титром IgA, который сохраняется длительно, в то время как титр IgM быстро уменьшается. Хроническое течение заболевания характеризуется наличием антител классов IgG, IgA, сохраняющихся длительное время, а низкие титры этих антител могут свидетельствовать о персистирующих возбудителях. При реинфекции или реактивации (при персистенции возбудителя) возникает скачкообразный подъем титров IgG (бустер-эффект), который у не прошедших лечение пациентов длительно сохраняется на неизменном уровне. Низкие титры IgG могут свидетельствовать о начальном этапе инфицирования или указывают на давно перенесенную инфекцию («серологические шрамы»).
Для своевременной диагностики и при разработке эффективных схем терапии хламидийной инфекции важно учитывать, что наработка антител к антигенам хламидий, фагоцитоз хламидий макрофагами происходят только на стадии ЭТ, когда хламидийные клетки находятся в межклеточном пространстве и доступны для контакта с антителами, лимфоцитами и макрофагами. На стадии РТ иммунные реакции организма-хозяина (клеточные и гуморальные) невозможны, что создает определенные трудности для своевременного диагноза заболевания, а сами хламидии защищены, причем не только от различных воздействий со стороны организма-хозяина, но и от большинства антибактериальных препаратов, не способных проникать внутрь клетки.
Данные по клинической картине различных видов хламидиоза достаточно разнообразны. Наиболее широко распространены и хорошо изучены заболевания, обусловленные Chlamydia trachomatis (Сh. tr.) и протекающие, как правило, по типу урогенитального хламидиоза. Ch. tr. — наиболее частая причина заболеваний, передающихся половым путем (ЗППП). Дети, рожденные от инфицированных женщин, имеют достаточно высокий риск развития пневмонии и конъюнктивита в первые месяцы жизни. У лиц с гаплотипом HLA-В27 Ch. tr. может явиться причиной болезни Рейтера.
Chlamydophila psittaci в основном поражает птиц. У человека этот внутриклеточный патоген может вызвать инфекции респираторного тракта (пситтакоз, орнитоз), проявляющиеся, как правило, в виде атипичной пневмонии.
Chlamydophila pecorum является зоонозом и не вызывает заболевания у человека.
Наибольший интерес у исследователей в настоящее время вызывают инфекции, обусловленные Chlamydophila pneumoniae (Ch. pn.). До недавнего времени Ch. pn. была известна как штамм TWAR, и только в 1989 году она выделена в отдельный вид хламидий.
Данные, касающиеся распространенности этой инфекции, достаточно разноречивы. Имеются указания, что частота серопозитивных случаев у взрослого населения достигает 70% (чаще выявляются «остаточные» иммуноглобулины класса G) [6]. Однако исследования последних лет, в которых были использованы современные высокоспецифичные серологические методы, свидетельствуют о том, что антитела к Ch. pn. обнаруживаются только в 17–40% случаев. Более высокую частоту встречаемости серопозитивных случаев при популяционных исследованиях прежних лет объясняют наличием перекрестных серологических реакций между Ch. pn. и Ch. tr.
Ch. pn. является одной из причин респираторной патологии — до 15–25% всех случаев. Наиболее часто инфекция, обусловленная Ch. pn., встречается у детей и молодых людей и протекает в виде пневмонии (т. н. атипичные пневмонии), острого и хронического бронхита, фарингита, синусита, отита. Заболевания, как правило, протекают малосимптомно. Возможно реинфицирование Ch. pn., в этом случае течение болезни более тяжелое, чем при первичном инфицировании [1, 6, 11].
Новая страница в изучении роли Ch. pn. была открыта в середине 90-х годов, когда широкое использование серологических методов диагностики позволило уточнить роль хламидийной инфекции при таких соматических заболеваниях, как бронхиальная астма, атеросклероз и др. За несколько лет были сделаны поистине революционные открытия, представляющие новый взгляд на патогенез этих заболеваний.
Определение роли инфекции у больных бронхиальной астмой (БА) давно является актуальной проблемой [3, 4, 10]. Хорошо известно, что инфекционный процесс может явиться триггером приступа бронхоспазма, т. е. фактором-провокатором, а возбудитель — стать причинно-значимым аллергеном. Однако влияние инфекции, обусловленной Ch. pn., на течение аллергического воспаления бронхов у больных БА более многогранно. Многочисленные данные, представленные в зарубежной литературе последних лет, свидетельствуют о том, что хламидийная инфекция активно влияет на иммунологические реакции больного БА, изменяя течение основного заболевания. Кроме того, больные с атопической формой БА предрасположены к персистирующему течению внутриклеточных инфекций. У больных с атопической бронхиальной астмой, инфицированных Ch. pn., с одной стороны, имеет место генетически обусловленная гиперпродукция IgE и ряда цитокинов (IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, TNF-α и др.), которые поддерживают аллергическое воспаление, с другой стороны, низкий уровень ИНФ-γ и гиперпродукция ИЛ-5, характерные для этой группы больных, облегчают инфицирование и способствуют персистенции возбудителя.
Согласно различным публикациям, с серологически подтвержденной хламидиозной респираторной инфекцией ассоциируют как развитие острых приступов удушья, так и хроническое, рецидивирующее течение БА, что подтверждает роль этого внутриклеточного патогена в развитии гиперреактивности дыхательных путей [3]. Показано, что у детей с БА в возрасте до пяти лет, инфицированных Ch. рn., бронхоспазм возникает достоверно чаще, чем у неинфицированных.
Чрезвычайно важными представляются многочисленные исследования, показавшие эффективность противохламидийной терапии у больных с БА, инфицированных Ch. pn. Мультицентровые международные исследования, проведенные среди больных 13–65 лет, страдающих БА, показали, что значительное улучшение течения заболевания и уменьшение стероидозависимости наблюдались после трехмесячного курса антибактериальной терапии антибиотиками макролидами.
Исследования, проведенные в Великобритании и США, выявили статистически достоверное увеличение частоты заболеваемости стероидозависимыми формами бронхиальной астмы у больных, инфицированных Ch. рn., по сравнению с неинфицированными. После проведения специфической антибактериальной терапии отмечалось облегчение течения заболевания и снижение стероидозависимости.
Таким образом, своевременно проведенная эрадикация атипичных патогенов у больных с бронхиальной астмой в сочетании с базисной противовоспалительной и, при необходимости, бронхолитической терапией может способствовать улучшению течения и прогноза заболевания.
Интерес к Ch. pn. как к возможному фактору риска развития атеросклеротического процесса возник после опубликования результатов исследования, выявившего высокую частоту обнаружения повышенных титров антител к этому микроорганизму у больных коронарной болезнью сердца. При обследовании высокие титры IgG и/или IgA определялись у 68% больных инфарктом миокарда, у 50% больных коронарной болезнью сердца и лишь у 17% человек контрольной группы.
Однако вопрос о первичности инфицирования и клинической манифестации атеросклеротического процесса до настоящего времени остается открытым. Ch. pn. обладает способностью образовывать колонии в стенке эндотелия, повреждая тем самым сосудистую стенку и провоцируя иммунную реакцию с высвобождением цитокинов, синтезом протромботических факторов, в частности тканевого фактора, что может привести к дестабилизации уже имеющейся бляшки и/или инициации атеросклеротического повреждения. Кроме того, Ch. pn. может захватываться макрофагами и с током крови переноситься к уже имеющимся бляшкам, вызывая их трансформацию в пенистые клетки или усиливая воспалительную реакцию.
Дальнейшие исследования подтвердили наличие ассоциации между Ch. pn. и ишемической (коронарной) болезнью сердца, причем у разных популяций больных были получены сходные результаты [13]. По нашим данным, частота обнаружения повышенных титров антител к Ch. pn. у лиц, перенесших инфаркт миокарда, достигает 55-70%, при этом у здоровых лиц повышенные титры антител к Ch. pn. обнаруживались лишь в 15-20% случаев (p< 0,05) [12]. Анализ профиля иммуноглобулинов и их связь с изменениями липидного спектра позволили рассматривать хроническую хламидийную инфекцию как фактор риска развития атеросклероза, при этом наибольшее значение Ch. pn. имеет при стенокардии и инфаркте миокарда.
Ch. pn. была обнаружена в атеросклеротических бляшках различной локализации (коронарные, сонные артерии, грудной и брюшной отделы аорты). Частота обнаружения Ch. pn. в бляшках с признаками тромбоза оказалась значительно выше, чем в бляшках без тромбоза (56,7 и 16,7% соответственно). Для обнаружения микроорганизма использовались различные методики — полимеразной цепной реакции, иммуноцитохимические, электронной микроскопии. Было доказано, что в неизмененных сосудах Ch. pn. не определялась.
Эксперименты на культуре клеток показали, что макрофаги, эндотелиальные и гладкомышечные клетки in vitro поддерживают рост Ch. pn., что может служить подтверждением роли этого микроорганизма в патогенезе атеросклероза.
Изучение возможных взаимосвязей Ch. pn. и атеросклероза было продолжено на животных. Введение культуры Ch. pn. кроликам показало возможность трансформации макрофагов в пенистые клетки, было выявлено развитие пролиферации гладкомышечных клеток, аортита, что косвенно свидетельствует о патологической роли этого микроорганизма в возникновении атеросклероза. Применение азитромицина у инфицированных животных позволяет предупредить изменения интимы сосудов. Аналогичные данные были получены и в ходе экспериментов на лабораторных мышах.
Некоторые исследователи показывают высокую частоту серологического обнаружения Ch. pn. при церебральных нарушениях — мозговом инсульте и/или транзиторной ишемии мозга.
Полученные разными исследователями данные о роли инфекции в развитии атеросклероза подтверждают значение Ch. pn. как основного инфекционного агента, способствующего не только прогрессированию уже имеющихся признаков заболевания, но и инициации самого патологического процесса.
Возможное наличие значения инфекционного фактора в атерогенезе послужило основанием для включения в комплекс лечения больных с атеросклерозом антибактериальных препаратов. В настоящее время уже накоплены данные, свидетельствующие об эффективности макролидов у больных с клиническими проявлениями атеросклероза. Включение азитромицина в терапевтический комплекс, предназначенный для больных с высокими титрами антител к Ch. pn., значительно снижало частоту развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий — риск их развития у прошедших курс лечения больных с высокими титрами антител был таким же, как и в группе больных без антител. Многоцентровое двойное слепое рандомизированное проспективное плацебо-контролируемое исследование, в ходе которого оценивалась терапевтическая эффективность рокситромицина при нестабильной стенокардии или инфаркте миокарда без зубца Q у 212 больных, показало достоверное снижение частоты (повторного инфаркта миокарда, тяжелой повторной ишемии) при использовании антибиотика. Предполагается, что в основе механизма действия рокситромицина лежит не только прямое антихламидийное действие этого препарата, способствующее подавлению воспалительной активности в бляшках, но и его иммуномодулирующая, антиоксидантная и антитромботическая активность.
Обобщение накопленных сведений о взаимосвязи инфекции с коронарной болезнью сердца приводит некоторых исследователей к выводу о неоспоримой роли Ch. pn. в атерогенезе. В пользу хламидийного генеза атеросклероза авторы приводят перечисленные ниже аргументы.
1. Корреляция коронарной болезни сердца и атеросклероза с обнаружением антител к Ch. pn.
2. Высокий процент обнаружения Ch. pn. в атероматозных бляшках различными методами (ПЦР, иммуногистологическими, электронно-микроскопическими, культуральными).
3. Результаты международного исследования по оценке эффективности антибактериальной терапии при хламидийной инфекции у больных с коронарной болезнью сердца.
4. Тот факт, что клетки-мишени атеросклеротического поражения (эндотелий, макрофаги, гладкомышечные клетки) могут поражаться Ch. pn. в экспериментах in vitro.
5. Удачные эксперименты на лабораторных животных.
Высокая частота атеросклероза среди мужчин объясняется андротропизмом инфекции (как при пневмококковой пневмонии, туберкулезе), а тенденция к снижению заболеваемости атеросклерозом, наблюдаемая с 1965 года, — широким внедрением признанных антихламидийных препаратов — макролидов — в клиническую практику.
Получающее в последнее время все больше подтверждений положение о роли инфекции как фактора риска развития атеросклероза позволило высказать предположение, что, «возможно, настанет день, когда больной после инфаркта миокарда будет проходить курс лечения, включающий не только аспирин, β-блокаторы, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, статины, антиоксиданты, но и антибиотик».
Итак, изучение хламидийной инфекции на современном этапе позволило совершенно по-новому взглянуть на этого достаточно распространенного возбудителя и оценить его роль в развитии и течении широкого круга не только инфекционных, но и соматических заболеваний. Ранняя диагностика различных видов хламидиоза и своевременно проведенное комплексное лечение, включающее антибактериальные и иммунокорригирующие препараты, безусловно, сможет улучшить прогноз болезни.
Комментариев нет:
Отправить комментарий