Для специалистов и заинтересованных...

Мозг и половые гормоны

Мозг - орган-мишень для половых гормонов

Действие половых гормонов на мозг основано на классическом геномном механизме, который заключается в активации специфических внутриклеточных рецепторов, которые, в свою очередь, активируют транскрипцию специфических генов. Влияние половых гормонов, в отличие от пептидных, происходит медленнее и длится дольше; они модулируют синтез, выброс и метаболизм нейроактивных медиаторов и рецепторов к ним. Половые гормоны могут оказывать также кратковременное быстрое действие на нейроны ЦНС благодаря внегеномному механизму, влияя на возбудимость нейронов и синапсы. Внегеномный механизм осуществляется посредством связывания с мембранными рецепторами. Именно изучение негеномного влияния эстрогенов, которое осуществляется через мембранные рецепторы, а также изучение второго типа эстрогенных рецепторов (ЭР-β) позволяют, по-видимому, понять иногда необъяснимое прежде действие эстрогенов.

В большинстве изученных областей мозга обнаружены как α-, так и ЭР-β.

Трофический и пластический эффект - половых гормонов

Половые гормоны могут оказывать действие как на нейроны, так и на клетки глии. Прямое влияние гормонов на нейроны осуществляется через специфические рецепторы в ядре и на мембране, непрямое влияние - посредством стимуляции выделения нейротрансмиттеров и трофических факторов, которые действуют на развитие и функцию других клеток. Способствуя выживаемости и развитию одних нейронов, половые гормоны могут одновременно содействовать выживаемости и развитию нейронов, контактирующих с ними.

Обнаружены рецепторы к половым стероидным гормонам и в клетках глии. Половые гормоны влияют на миелинизацию, воздействуя на олигодендроциты и Шванновские клетки.

От половых гормонов зависит количество дендритов и их разветвлений в нейроне и количество синаптических связей, возникающих между нейронами.

Половые гормоны влияют на формирование синапсов (синаптогенез) в тех областях ЦНС, которые участвуют в регуляции репродуктивного поведения (например, в вентромедиальном гипоталамическом и в миндалевидном ядре), а также в областях, которые регулируют синтез и выделение гормонов гипофизом (в аркуатном гипоталамическом ядре и в преоптической области). Кроме того, половые гормоны могут влиять на формирование контактов между нейронами в когнитивных областях - гиппокампе и в коре головного мозга.

Половые гормоны могут оказывать влияние на клетки головного мозга через полипептидные нейротрофические факторы - факторы роста.

Таким образом, половые стероиды регулируют пластичность нервной ткани и играют роль трофических факторов.

Половые гормоны и нейроактивные трансмиттеры

В целом активность всех нейротрансмиттерных систем, таких, как адренергическая, дофаминергическая, ГАМК-ергическая, холинергическая и серотониновая, регулируются половыми стероидными гормонами. Половые гормоны прямо воздействуют на многие нейропептиды, например, на такие, как ГнРГ, опиоидные пептиды, кортикотропин рилизинг-гормон, нейропептид V.

Основные нейротрансмиттеры и нейропептиды, на которые влияют половые гормоны

Нейротрансмиттеры	Нейропептиды
Норадреналин Дофамин Ацетилхолин Серотонин γ-аминомасляная кислота Мелатонин	Опиоидные пептиды Нейропептид V Галанин Кортикотропин рилизинг-гормон ГнРГ

Половые стероидные гормоны оказывают влияние на активность норадренергической и дофаминергической систем в гипоталамусе и экстрапирамидной системе мозга, которые регулируют двигательную активность и поведение у человека и у животных.

После приема эстрогенов выявлено снижение синтеза норадреналина в гипоталамусе и усиление активности дофаминергических нейронов, а также усиление выброса дофамина в нейронах медиобазального гипоталамуса. Добавление прогестерона к эстрогенам способствует снижению эффекта эстрогенов на адренергические нейроны эпифиза.

Эстрогены, прогестерон и их комбинации, также положительно влияют на серотонинергическую систему. β-эндорфин (β-ЭФ) является наиболее активным эндогенным опиоидным пептидом, который влияет на поведение, вызывает аналгезию, участвует в терморегуляции и обладает нейроэндокринными свойствами.

В постменопаузе и после овариэктомии происходит снижение уровня β-ЭФ. Полагают, что в постменопаузе это способствует возникновению приливов и повышенной потливости, а также изменению настроения, поведения, ноницептивным (нарушениям восприятия боли) нарушениям. Положительное влияние ЗГТ на вазомоторные симптомы, эмоции и поведение может быть обусловлено усилением действия опиатов, так как при пероральном приеме эстрогенов после спонтанной или хирургической менопаузы происходит значительное повышение уровня β-ЭФ в плазме крови.

У женщин в постменопаузе на фоне ЗГТ эстрадиолом (трансдермально) независимо от типа прогестагена происходит повышение уровня ЭР-β в плазме до значений в периоде пременопаузы.

Таким образом, половые стероиды оказывают модулирующее воздействие на синтез и метаболизм неиротрансмиттеров и нейропептидов.

Нейроэндокринные нарушения в климактерии

Механизм нейроэндокринных изменений на уровне гипоталамической и лимбической систем заключается в снижении допаминергического и в повышении норадренергического тонуса. Клинические проявления изменения функции гипоталамической системы в менопаузе и после овариэктомии состоят в появлении' приливов и повышенной потливости, гипертензии и/или ожирения. Эмоциональные нарушения, беспокойство, депрессия, диссомния, болевой синдром, когнитивные расстройства в постменопаузе отражают нарушения функции лимбической и других систем.

Нейроэндокринная дисфункция гипоталамуса в менопаузе: ↓ - снижение; ↑ - повышение

Нейроэндокринная дисфункция лимбической системы в менопаузе: ↓ - снижение; ↑ - повышение

Кроме того, у женщин в длительной постменопаузе может нарушаться двигательная активность (увеличивается частота болезни Паркинсона), ухудшаться память на текущие события, чаще возникать болезнь Альцгеймера.

Заместительная гормонотерапия может способствовать восстановлению некоторых нарушенных нейроэндокринных функций.

Эстрогены, независимо от их типа и режима приема, оказывают положительное воздействие, Снижая частоту и интенсивность приливов, а также Могут оказывать положительный эффект на течение депрессии, восприятие боли, на эмоциональное и сексуальное поведение.

Что касается прогестагенов, то в зависимости от дозы, режима приема и молекулярной структуры они оказывают различное воздействие.

Эстрогены и память

Когнитивные нарушения в значительной мере являются результатом физиологического старения. Эстрогены улучшают вербальную память. Кроме того, на фоне лечения ЗГТ отмечается повышение социальной активности и качества жизни. Считается, что благоприятное воздействие эстрадиола на когнитивные функции - обучение, кратковременную память и внимание - может быть напрямую связано с геномными эффектами эстрогенов как факторами роста эстроген-чувствительных дендритных нейронов с образованием новых синапсов.

Данные о влиянии терапии эстрогенами на когнитивную функцию неоднозначны, но все же некоторые познавательные возможности, по-видимому, улучшаются, особенно память. S. Phillips и B.Sherwin, лечившие женщин после овариэктомии эстрадиола валератом, установили, что память на ближайшие события и ассоциативное обучение в этом случае улучшаются. Память на давние события и визуальное воспроизведение оставались в прежнем состоянии.

В исследовании 800 женщин в возрасте 65-95 лет, включая как когда-либо принимавших, так и никогда не принимавших ЗГТ, улучшения на фоне эстрогенов в отношении ментального статуса, зрительной и вербальной памяти не установлено. В другом исследовании, включающем 71 здоровую женщину в постменопаузе, на фоне лечения различными типами эстрогенов отмечено улучшение вербальной памяти, но не выявлено изменений в способности к решению пространственных задач и внимания.

Таким образом, можно считать, что ЗГТ эстрогенами только улучшает некоторые, а не все когнитивные функции. Не совсем ясно влияние эстрогенов на когнитивную функцию в различных возрастных группах.

Эстрогены могут также оказывать прямой эффект па сосудистую систему ЦНС, приводя к расслаблению гладкой мускулатуры и улучшению перфузии. Показано, что у женщин в постменопаузе с. болезнью сосудов мозга ЗГТ эстрогенами может улучшить перфузию мозга и когнитивную функцию.

Депресивные состояния в климактерии

При анализе характера психических расстройств было обнаружено, что у мужчин чаще возникают состояния враждебности и расстройства поведения, тогда как женщины более подвержены развитию эмоционально-аффективных расстройств, таких как тревожность и депрессия.

Самая высокая частота эмоциональных расстройств у женщин имеет место в послеродовом, предменструальном и перименопаузальном периодах, т.е. в периоды сниженного уровня эстрогенов.

Очевидно, что эстрогены играют возбуждающую роль, активирующую ЦНС через повышение чувствительности рецепторов к неиротрансмиттерам в эстроген-чувствительных нейронах, приводящее к подъему настроения, повышенной активности и антидепрессивным эффектам.

Климактерическая депрессия облегчается при оральном и чрескожном применении эстрогенов. J. Montgomery с соавт. отметил значительный подъем настроения при климактерической депрессии у женщин, получавших лечение в виде !!!!!!!!!!!

На фоне терапии эстрогенами выявлено улучшение качества жизни.

Среди гинекологов-эндокринологов бытует точка зрения, согласно которой при отсутствии эффекта в течение 3 мес. при лечении депрессии эстрогенами обязательна консультация невропатолога или психиатра.

Воздействие эстрогенов на пациенток после двухсторонней овариэктомии отличается от их влияния на женщин с сохраненными яичниками. Показано, что при лечении депрессии эстрогенами после овариэктомии происходит значительное улучшение общего состояния у женщин. Эффективность эстрогенов зависит от величины применяемой дозы.

У некоторых женщин при приеме ЗГТ хотя и очень редко, но возникают негативные изменения настроения (депрессия и раздражительность), связанные с прогестагенным компонентом ЗГТ при циклическом режиме терапии. У женщин этой группы симптомы нарушения настроения возникают вскоре после начала приема прогестагенов и обычно исчезают через два-три дня после его прекращения. Депрессия более выражена у женщин, принимающих большие дозы препаратов.

Либидо в климатерии

Детерминирование либидо является многофакторным, будучи зависимым от эмоциональных влияний и факторов окружающей обстановки, а также от гормональной среды. Полагают, что дефицит эстрогенов является важным фактором, поскольку около 45% женщин в менопаузе высказывают жалобы на сексуальную дисфункцию. Установлено, что потеря либидо может быть обусловлена диспареунией, развившейся вследствие атрофического вагинита. Выраженность диспареунии может быть уменьшена путем ЗГТ эстрогенами. Обследование женщин, подвергшихся гистерэктомии и билатеральной овариэктомии, представляет дополнительное доказательство того, что экзогенные эстрогены сами по себе могут приводить к повышению либидо. Комбинация эстрогенов и тестостерона обычно приводит к значительному повышению последнего. Следовательно, некоторые женщины могут реагировать на монотерапию эстрогенами, но большинству показаны андрогены в виде монотерапии или в комбинации с эстрогенами. Комбинированная терапия может усилить мотивационные аспекты полового поведения и обладает некоторым воздействием на частоту половых актов и оргазмов.

Эффекты эстрогенов (ЗГТ) на ЦНС:

• влияние на нейротрансмиттеры и их рецепторы, сходное с влиянием антидепрессантов;
• влияние на когнитивную функцию в течение нормального менструального цикла;
• улучшение отдельных когнитивных функций эстрогенами, назначаемыми в терапевтических целях;
• превентивное и терапевтическое влияние у пациенток с болезнью Альцгеймера и мультиинфаркт-ным слабоумием;
• эффективное влияние на предменструальный синдром и послеродовую депрессию;
• модуляцию настроения у женщин, не страдающих депрессией, и воздействие на тяжелые форумы последней;
• повышение полового чувства, особенно при комбинации эстрогенов с андрогенами.

Болезнь Альцгеймера и половые гормоны

Болезнь Альцгеймера (БА) является наиболее частой причиной деменции. Первыми ее симптомами, как правило, бывают снижение памяти на текущие события, невозможность запоминать и воспроизводить новую информацию, нарушение разговорной речи и пространственной ориентации.

Проведенные Научным центром психического здоровья РАМН эпидемиологические исследования показали, что 4,5% (более 70 тыс. чел.) населения Москвы в возрасте 60 лет и старше страдают деменцией альцгеймеровского типа, причем у 1,8% (более 30 тыс.) обследованных выявлены выраженные и тяжелые, т.е. требующие постороннего ухода и надзора, формы слабоумия.

Факторы риска и защитные фактор болезни Альцгеймера

Предполагаемые Факторы
риска	защиты
Преклонный возраст Случаи болезни Альцгеймера в семье ε4 аллель гена апо-Е Мутация специфических локусов хромосом 1, 14 и 21 Случаи синдрома Дауна в семье Женский пол Депрессия Черепно-мозговая травма Заболевания щитовидной железы Низкий уровень образования Влияние алюминия	ЗГТ эстрогенами в постменопаузе Прием противовоспалительных препаратов Прием антиоксидантов Курение

Существует множество предполагаемых механизмов, согласно которым дефицит эстрогенов в менопаузе может привести к развитию БА. Соответственно, изучается профилактический и лечебный эффект эстрогенов.

Действие препаратов ЗГТ на ЦНС при дегенеративных процессах

• Активация формирования дендритов и синапсов.
• Усиление активности фактора роста нервов.
• Влияние на нейротрансмиттерные системы, включая систему ацетилхолина.
• Антиоксидантное действие - уменьшение нейротоксичности β-амилоида и снижение повреждающего действия свободных радикалов.
• Противовоспалительное действие - ограничение воспаления и формирования бляшек в нейронах.
• Повышение уровня апо-Е.
• Усиление разрушения предшественников амилоида и, соответственно, снижение интенсивности формирования β-амилоида.
• Усиление мозгового кровотока.
• Усиление транспорта глюкозы и ее метаболизма.
• Снижение выделения, глюкокортикоидов, спровоцированного стрессом.
• Снижение запрограммированной гибели клеток (апоптоза).

При лечении эстрогенами отмечено улучшение результатов нейропсихологических тестов, причем более выражено оно, как правило, при мягких и умеренных формах деменции. На фоне лечения эстрогенами улучшается память, концентрация внимания, ориентация во времени и пространстве, повышается способность к счету, настроение, социальная активность. После прекращения лечения положительное влияние эстрогенов исчезает.

Влияние терапии эстрогенами на риск развития БА

A. Paganini-Hill и V. Henderson первыми отметили значительное снижение риска развития БА у женщин, принимавших эстрогены.

В 1980 г. было начато свободное мировое когортное исследование, включавшее 8877 женщин, которые предоставили информацию о себе и о приеме ЗГТ. По данным наблюдений до 19Э5 г., 3760 из этих женщин умерли, и в 284 случаях причиной смерти явилась БА. Каждый из 284 случаев смерти сравнивали с пятью случаями смерти аналогичных по дате рождения и смерти женщин, у которых не было БА. Полученные результаты сравнения показали, что эстрогены снижают риск развития БА на 35 %.

Снижение риска развития БА при приеме эстрогенов отмечено и рядом других авторов. Установлено, что на фоне приема эстрогенов этот риск уменьшается примерно на 45 %.

Таким образом, профилактика БА может быть одним из важных аргументов при назначении ЗГГ в постменопаузе женщинам с отягощенным анамнезом.